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Actualidad

La cirugía moderna ha evoucionada lentamente hacia la cirugía ambulatoria, por ventajas tales como la reducción de infección asociada a atenciones sanitarias, de enfermedad tromboembólica y de costos sanitarios. La cirugía laparoscópica es un ejemplo clásico de esa tendencia.

Generalmente el dolor posoperatorio es intenso, y su fase más crítica dura alrededor de 18 ± 6 horas. Los anestésicos locales tradicionales (que son la mejor alternativa para reducir el consumo de opiáceos y otros analgésicos) duran hasta unas 6 horas en promedio, usando como ejempo la bupivacaína, que es el anestésico local tradicional que produce el efecto más prolongado, después de una inyección local.

La neosaxitoxina al 0.002% (0,020 mg/ml o 20 mcg/ml), es el producto desarrollado a escala industrial por PROTEUS SA y corresponde a la dosis clínica de esa molécula, purificada hasta que resulta apta para inyecciones en humanos. Este producto ha demostrado un efecto anestésico local mucho más prolongado que los anestésicos locales tradicionales, y ha demostrado una fuerte potenciación con bupivacaína y epinefrina, en publicaciones internacionales presentadas por investigadores de la compañía y otros ajenos a la empresa.

La tendencia actual es ampliar las fronteras de la cirugía mínimamente invasiva, augurando una demanda muy interesante para la neosaxitoxina como un nuevo anestésico local de acción muy prolongada, y con un margen de seguridad absolutamente mejor que las alternativas tradicionales. Sus características farmacológicas, su amplio espectro de aplicaciones (diagnósticas, anestésicas y terapéuticas), su enorme potencial de formulaciones farmacológicas (debido a su extraordinaria estabilidad, sobre todo en medios ácidos) y la tecnología desarrollada y patentada para su producción y purificación a nivel mundial, auguran una enorme oportunidad de negocio, sin desmerecer el extraordinario cambio de paradigma que se debería producir en el manejo del dolor.

 

Antecedentes

La neosaxitoxina representa un importante avance sobre todos los anestésicos locales tradicionales, amidas y ésteres, tanto desde la perspectiva de la eficiencia, como de la seguridad local y sistémica.

Todos los anestésicos locales tradicionales (ALT) tienen limitaciones y riesgos.

1.- Efecto analgésico breve.
Los ALT más duraderos producen hasta unas 6 a 10 horas de analgesia tras una inyección aislada; pero, el dolor posoperatorio suele prolongarse hasta unos 2 a 5 días. Hoy, para mejorar la calidad de la analgesia, se usan punciones repetidas, catéteres para inyecciones repetidas (evitando las punciones, y bombas de infusión automática o controladas por el paciente). Cada una de esas técnicas implica riesgos y costos adicionales, como la inyección intravascular accidental, la infección, la migración del catéter, la falla de la bomba automática y los costos de todos los insumos requeridos para cada caso.

2.- Toxicidad local.
Todos los ALT son esencialmente tóxicos en los tejidos donde se depositan, proporcionalmente a las concentraciones y tiempos de exposición que se apliquen. En todo caso, se han demostrado lesiones de distinta gravedad en córnea, nervio, másculo y cartílago. Estudios epidemiológicos han demostrado una tasa de 1/200 a 1/1000 parestesias residuales o lesionaes neurales parciales, tras bloqueos de nervio periférico o bloqueo de plexo braquial. Los expertos creen que, junto a la lesión neural por aguja o compresión, los efectos neurotóxicos directos de las amino amidas son un factor mayor en las lesiones de nervio periférico después de bloqueos nerviosos o bloqueos de plexo. Además, los efectos neurotóxicos químicos directos de la ALT son considerados como un factor relevante en la génesis del déficit neurológico transitorio post anestesia espinal.

3.- Toxicidad sistémica.
Si se administran sobredosis, o si se produce una inyección intravascular acccidental, todos los ALT pueden producir arritmias, convulsiones, depresión miocárdica y paro cardíaco. En el caso especial de la bupivacaína, el ALT de acción más prolongada, la resucitación puede ser especial y extraordinariamente difícil. Aunque la ropivacaína y la levo-bupivacaína fueron desarrolladas para reducir esa cardiotoxicidad, se obtuvo un margen de seguridad adicional que resulta poco relevante, desde el punto de vista práctico.

Neosaxitoxina tiene ventajas muy relevantes en eficacia y seguridad.

1.- Efecto analgésico prolongado.
La duración de la analgesia por NSTX supera por mucho a la de todos los ALT disponibles en el mercado. Además, cuando la NSTX se combina con bajas concentraciones de ALT o de epinefrina, se observa un importante aumento en su margen de seguridad sistémica. Esas combinaciones se potencian y aumentan aún más la duración del efecto analgésico tanto en humanos como en animales.

2.- Extrema especificidad de efecto farmacológico.
Hasta hoy, el único sitio donde la NSTX produce algún efecto relevante es en el sitio 1, situado en el poro externo del canal de sodio voltaje dependiente (CSVD, Nav channel, Navg o Navd). Por el contrario, los ALT producen marcados efectos en un amplio rango de actividades celulares, incluyendo canales de calcio, canales de potasio, balance energético mitocondrial y organización de proteínas filamentosas, entre otras.
La extraordinaria especificidad del mecanismo de acción de la NSTX constituye otro elemento de seguridad, que permite predecir sus efectos tóxicos, y alguna posibilidad de tratamiento específico, si ello se hiciera necesario.

3.- Ausencia de toda citotoxicidad en nervios y másculos.
Todos los estudios disponibles muestran que las toxinas activas sobre el sitio 1 del CSVD no producen efectos citotóxicos en nervios y músculos.
La ausencia de citotoxicidad local de la NSTX permite predecir que su uso masivo debería reducir algunos efectos adversos de los ALT, como parestesias residuales, entumecimiento prolongado y otras secuelas de los bloqueos nerviosos periféricos.

4.- Ausencia de toda actividad relevante en CSVD del tejido cardíaco, incluso en intoxicación experimental masiva.
Los tejidos de mamíferos tienen una amplia variedad y distribución de CSVD de diferentes subtipos. Algunos CSVD son muy sensibles a las toxinas activas sobre el sitio 1 del CSVD, y otros son prácticaemente insensibles a ellas. En el corazón humano predominan ampliamente los CSVD 1.5, que son prácticamente insensibles al efecto de NSTX.
Las intoxicaciones experimentales masivas en mamíferos han demostrado que se producen sólo alteraciones transitorias, y de nula relevancia clínica en el aparato cardiovascular de los animales intoxicados. Lo mismo se ha observado en intoxicaciones accidentales de humanos, cuando se ha estudiado brotes con predominio de NSTX sobre otras moléculas similares.
La ausencia de efectos cardiovasculares relevantes atribuibles a NSTX es una ventaja descollante de la NSTX sobre todos los ALT, por su importancia durante la reanimación de intoxicaciones accidentales.

5.- Ausencia de toda actividad relevante en CSVD del SNC, incluso en intoxicación experimental masiva.
Tanto los hallazgos de laboratorio como la experiencia de intoxicaciones clínicas demuestran que la NSTX no se asocia al riesgo de producir convulsiones.
La ausencia de efectos convulsivantes atribuibles a NSTX es otra ventaja descollante de la NSTX sobre todos los ALT, por su importancia durante la reanimación de intoxicaciones accidentales. De hecho, la hipoxia, acidosis y aumento en el consumo de oxígeno que producen las convulsiones secundarias a ALT son factores que deterioran gravemente las posibilidades de tener una reanimación exitosa en pacientes intoxicados.

6.- Efecto tóxico predecible y manejable sobre la mecánica ventilatoria.
La parálisis de los músculos ventilatorios, y la posibilidad de apnea secundaria son factores muy obvios en la intoxicación por NSTX; pero, tal como son obviamente predecibles, son absolutamente manejables con medidas de reanimación habitual, sobre todo cuando se trata de pacientes que no presentan simultáneamente alteraciones hemodinámicas ni convulsiones.
En rigor, todos los bloqueadores neuromusculares de uso habitual: succinilcolina, atracurio, cis-atracurio, vecuronio, rocuronio, pancuronio y hasta el curare (muy relevante por su papel en la historia de la medicina) son drogas cuyo efecto predecible y deseado es -precisamente- inducir y mantener la parálisis de todos los másculos del cuerpo, incluyendo los ventilatorios. Ese efecto es deseado tanto para realizar intervenciones diagnósticas como terapéuticas. Por lo tanto, el estándar actual de cualquier quirófano o sala de procedimientos donde se administre sedación o anestesia incluye, necesariamente y sin atenuantes, la obligación de mantener equipos adecuados para enfrentar una parálisis neuromuscular profunda, que suele ser inducida por drogas de uso muy habitual.
En estas condiciones, la toxicidad por NSTX, y la parálisis que ella puede producir, serían sólo la presentación inesperada de una condición que es rutinaria en todo recinto donde se administra sedación o anestesia a humanos.
Por normas médicas internacionales, en todo recinto donde se administra sedación o anestesia a humanos deben existir recursos para verificar la ventilación y la oxigenación de los pacientes. Y, además, debe existir una bolsa autoinflable o una máquina de anestesia que permita la evaluación y soporte de la ventilación. Incluso, algunos equipos modernos permiten hacer mediciones de variaciones subclínicas en la potencia muscular.
La presencia de parálisis como único efecto tóxico atribuible a NSTX es una tercera ventaja descollante de la NSTX sobre todos los ALT, porque las intoxicaciones accidentales deberían ser consideradas sólo como la presentación inesperada de una alteración fisiológica que es completamente rutinaria en todos los lugares donde se brinda sedación o anestesia a humanos. De hecho, todos los anestesiologos están fuertemente entrenados para diagnosticar y tratar oportunamente los casos en que la parálisis neuromuscular forma parte del estado clínico del paciente o se hace necesaria como una intervención médica necesaria para asegurar su bienestar (existen múltiples recomendaciones, protocolos y guías clínicas al respecto, incluyendo los casos de vía aérea difícil).

 

Mecanismo de acción

Los CSVD son estructuras proteicas complejas, extraordinariamente especializadas, ellos presentan dos tipos de subunidades fundamentales. La subunidad alfa, o poro funcional del CSVD; y las subunidades beta, o unidades auxiliares o moduladoras.

La subunidad alfa determina la expresión funcional de cada CSVD; pero, las subunidades beta modifican la cinética y dependencia de voltaje que presenta el poro funcional, entre otras características.

Las subunidades alfa están organizadas en cuatro dominios homologos (I-IV), cada uno de los cuales contiene seis hélices (S1-S6), y un asa adicional que conecta los segmentos S5 y S6 en el poro externo, el más estrecho del CSVD. Por el contrario, los segmentos S5 y S6 delinean el poro interno, el más amplio del CSVD. Los segmentos S4 de cada dominio contienen aminoácidos de carga positiva cada tercera posición. Esas cargas positivas sirven como controles eléctricos y se mueven a través de la membrana para iniciar la activación o apertura del canal en respuesta a la depolarización de la membrana. El asa corta intracelular, que conecta los dominios III y IV sirve como control de inactivación, plegándose dentro de la estrucura del CSVD y bloqueando el poro desde adentro durante la depolarización prolongada de la membrana.

El canal propiamente tal, la subunidad alfa, está constituido por una cadena simple de péptidos con cuatro unidades reconocibles, cada una de las cuales contiene seis hélices que atraviesan toda la membrana celular. De esta manera, el poro transmembrana se constituye cuando las cuatro unidades se pliegan en un racimo, dejando un poro central, que atraviesa toda la membrana celular.

La evidencia actual muestra que la la NSTX interactúa de una forma extraordinariamente específica con el poro externo del CSVD, induciendo la inactivación por el plegamiento de un asa localizada en el poro intracelular de esa estructura (el asa corta que conecta el dominio III con el dominio IV de la subunidad alfa o poro funcional del CSVD).

 

 

Referencias: William A. Catterall, Alan L. Goldin, Stephen G. Waxman. Voltage-gated sodium channels, introductory chapter. Última modificación: 13/08/2012. Con acceso el: 01/12/2012. IUPHAR database (IUPHAR-DB).

http://www.iuphar-db.org/DATABASE/FamilyIntroductionForward?familyId=82